Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键成果年度回顾

癫痫理应用极为重要成效铜奖回顾为我们描绘出了在过去的 2018 年之中所取得的极为重要成效，在这些篇文章之中，该理应用的主要专家学者描述了他们挑选的本铜奖 3-5 项极为重要成效，概述了它们的病理制约，以及对意味著和未来研究者的制约。

该铜奖回顾理应用软件发表于风湿理应用权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（制约表征 IF：15.661）上，小编将带您领略癫痫理应用一个中心成效的精彩内容。

1-皮肤病的预防性和疗程

2018 年，皮肤病高烧的疗程取得了重大成效，显现显露了一种最初由外科医生主导的不战低血清痛风的行政方式，并有论据表明别嘌呤羟基似乎比非布司他具有更容易的心肾脏兼容性。

极为重要成效：

以外科医生为主导的护理可以改善皮肤病病患者的治果，而且具有成本效益 1

非布司他在皮肤病和心肾脏病因病患者之中理应严厉理应用于 2

IL-1β胺康纳单抗可以预防性皮肤病高烧而不改变血清痛风水平 3

皮肤病的行政同意

编号

录用异议

1

诊疗部门需发放诊疗就其个人信息，做好病患者教育社会活动

诊疗部门理应用于癫痫学会血清痛风同意完成这两项疗程，进而发放有效的皮肤病行政

解决病患者对病因的想法，并向他们发放有关皮肤病的其本质、情况、关联、负面影响和疗程方案的个人信息

2

指标皮肤病的严重影响程度和肾衰竭

皮肤病的严重影响程度可以通过皮肤病石和的普遍存在或影像学上的冲蚀来指标

对哮喘、麦芽糖尿病、慢性肾脏病因、心肾脏病因、肥胖等共病理应完成前列腺癌和适当疗程

3

设定血清痛风pH的尽可能

一般病患者 6u2009mg/dl

皮肤病石和皮肤病、冲蚀性皮肤病病患者 5 mg/dl

4

开始不战痛风疗程

根据普遍存在的肾衰竭选择不战低痛风疗程和都是在疗程的血糖

理应用于别嘌呤羟基作为一线疗程

非布司他疗程同时普遍存在心肾脏病因的病患者所需严厉

确保病患者对似乎在开始不战低痛风疗程此后频繁发生的皮肤病高烧有预防性措施，有预防性皮肤病高烧的最终尽可能

5

出现异常血清痛风和滴定痛风疗程以达到尽可能

每月出现异常血清痛风，直到达到尽可能

频繁的随访病患者似乎最大限度仍要疗程

确保不战痛风疗程充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

供参考：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞会代谢是 RA 潜在的类似功用疗程都能

时至今日细胞会代谢之前是有机体学的一个中心，但在过去的十年之中，我们迅速认识到细胞会有机体能量学在调节致病细胞会功能方面的重要性。2018 年的的该系统研究者已经强调细胞会代谢是类癫痫征的潜在疗程靶点。

如何通过新陈代谢来调控黏膜的呢？示例我们来看类癫痫征 (RA) 之中细胞会代谢调节细胞质和致病细胞会的黏膜过程，如下图所示。己麦芽糖趋化表征 2 (Hexokinase 2, HK2) 血管壁细胞 RA 关节成纤维细胞会样滑膜细胞会的肆虐性。通过天冬氨酸细胞会表征 GPR91 转化成的天冬氨酸抑止血管壁细胞会的肾脏转化成，通过低氧抑止表征 1α(HIF1α) 调节肾脏血管壁生长表征 (VEGF) 转化成。单核吞噬细胞会之中灭活麦芽糖原小分子酶趋化表征 3β(GSK3β) 导致麦芽丝氨酸和氧化磷酸化减低，活性氧转化成减低，真核细胞膜电位减低，真核细胞就其膜的过渡到。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极为重要成效：

成纤维细胞会样滑膜细胞会超麦芽丝氨酸，表述大量己麦芽糖趋化表征 2 (hexokinase 2, HK2)，血管壁细胞其肆虐性状；丝氨酸 HK2 是一种最初疗程策略 1

通过天冬氨酸细胞会表征 GPR91 摄取的天冬氨酸抑止血管壁细胞会的肾脏转化成性状，通过低氧抑止表征 1α血管壁细胞肾脏血管壁生长表征分泌，导致移往、肆虐和肾脏萌发减低 2

在类风湿性病征和动脉病因之中，麦芽糖原小分子酶趋化表征 3β都能血管壁细胞相关联细胞内到真核细胞转运镁，吞噬细胞会的代谢活动减低 3

供参考：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 高烧的该系统之中微有机体组的依赖性

结构性疾患（SLE）是多器官致病病因的体现，它是由宿主防御都能的过度活化和对最大体上的生命枢纽的致病标记引起。在 2018 年，肠胃致病和候选菌株的紊乱扩张成为 SLE 高烧的该系统之中最一个中心的极为重要成效。

极为重要成效：

在狼疮易感小鼠和结构性疾患 (SLE) 病患者亚群之中，菌株从小肠转到到肝脏，似乎驱动干扰素就其基因组的表述和自身抗体的归因于 1

对核麦芽糖体 Ro60 的更早酵母菌共栖同源功用完成致病启动，可使易感性状归因于内分泌致病和病因就其的致病 2

与湿syndrome病患者相似，SLE 病患者肠胃肠道丰富性受到限制；相比之下，这组病患者的嘴唇肠道组成有更大差异性 3

示例是似乎引起 SLE 高烧的致病有机体的该系统示意图：在健康人群之中，肠胃战略要地完好，由多种类群组成的肠胃肠道处于动态平衡状态。发生突出的结构性疾患 (SLE) 似乎与肠胃肠道丰富性受到限制和肠胃战略要地损害有关，从而导致许多并不相同的肠道就其的致病紊乱。酵母菌转到到将水淋巴结和肝脏可导致芳基烃类细胞会表征 (AhR) 该系统的激活、I 型干扰素 (IFN) 就其基因组的表述减低以及自身抗体的归因于。早期肠胃定植过渡到 B 细胞会奎，并且最大限度微有机体群类群的平衡和对关乎致病高烧反理应机理的人类文明自身抗原的酵母菌直向同源功用的特异性。暴露于酵母菌直系同源功用可以引起自身抗体（例如核麦芽糖核蛋白 Ro60）的归因于。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

供参考：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 胺来最优化疗程

Wnt 接收器传递都能是现有用于骨质疏松症的小分子代谢治疗的尽可能。2018 年的研究者洞察了更多关于内源性依靠 Wnt 就其接收器传递的个人信息，包括天然 Wnt 丝氨酸的该系统和最初小分子代谢接收器闭环，可以用来面对意味著疗程带来的挑战。

极为重要成效：

内源性 Wnt 胺在骨之中的调低，这似乎是抗硬化蛋白治疗的小分子代谢依赖性的平台期情况，也似乎是抗 Dickkopf 就其蛋白 1 治疗的局限清热的情况 1-2

Wnt1 接收器闭环似乎是一种最初冠心病细胞会表征就其蛋白 5 (LRP5) 单独的小分子代谢都能 3

从前认为鞘氨羟基-1-磷酸酯是催化表征，从前似乎是抗转化成疗程的靶点 4

针对开端 Wnt 接收器传递的治疗带来的挑战有很多：针对冠心病细胞会表征就其蛋白 5 (LRP5) 血管壁细胞的 Wnt 接收器转导 (Wnt/LRP5 接收器转导) 的抗硬化剂疗程的初始血糖虽然是小分子代谢的，更会引起天然 Wnt 胺的调低，并在不足之处相同血糖的疗程之中被放大。随着时间的推移，这种调低丝氨酸了疗程的小分子代谢依赖性，导致「疗程平台」。2018 年明确了都有 Wnt 接收器转导和鞘氨羟基-1-磷酸酯接收器都能在内的小分子（或半小分子）接收器都能。这些都能是否受到天然 Wnt 胺调低的限制尚不清楚。攻克 Wnt 胺调低的其他方式是丝氨酸多种胺或引入无疗程期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

供参考：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-丝氨酸 JAK 胺时代的到来

Janus 趋化表征（JAK）胺（jakinibs）通过大量细胞会表征类似功用下游接收器传递，可有效疗程致病性病因和风湿性病因。从前已经合作开发显露最初 JAK 胺，可以丝氨酸丝氨酸性状 JAK 细胞会都能，拥有更窄细胞会表征谱，但这些胺与现有药功用相比如何？

极为重要成效：

Filgotinib 是一种 JAK1 丝氨酸胺，在银屑病病征的疗程之中显著，且没有意想不到的兼容性问题 1

抗炎药类抗炎药无效的强直性脊柱炎病患者采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期病理试验证明丝氨酸 JAK1-upadacitinib 在 RA 之中的有效性 3-4

供参考：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇